Los primeros datos fidedignos referentes a la peste en Bilbao están fechados en los inicios del siglo XVI por lo que  para conocer lo ocurrido durante los siglos anteriores debemos recurrir a deducciones y a las pocas referencias genéricas que nos proporcionan las fuentes documentales.

La terrible epidemia de peste que asoló a Europa entre los años 1347 y 1353, la llamada "Peste Negra", afectó a Bermeo, Bayona y al Reino de Navarra; parece lógico aventurar que también Bilbao resultara atacada, pero carecemos de datos al respecto.  El cambio del siglo XIV al XV vino acompañado de otra pestilencia que según Labayru afectó a Bizkaia en el año1400, dentro de un brote que también alcanzó a Álava, Gipuzkoa, Castilla y Francia. Veinte años más tarde, en 1422, el Señorío fue atacado por otra pestilencia (Iturriza) y es probable que lo fuera por una tercera en 1446 (Lope García de Salazar).

La primera referencia directa escrita sobre la peste en Bilbao (1507) es una solicitud presentada al Rey por el Ayuntamiento para establecer impuestos con los que hacer frente a los empréstitos contraídos con motivo de la peste. Nos describe con concisión unos hechos que van a repetirse cada vez que una nueva epidemia amenace a la Villa: la huída de una parte de la población, generalmente las personas de mayores medios económicos, el establecimiento por parte de las autoridades municipales de medidas de orden público (contratación de guardias), sanitarias (asalariar a médicos boticarios y enterradores) y de beneficencia (suministro gratuito de medicamentos y de víveres).

...Bien sabedes como por parte del conçejo, justiçia, regidores, caballeros e escuderos e homes hijosdalgo de la villa de Viluao me fue fecha relaçion quel anno pasado de mill e quinientos e siete annos avia abido grand pestilençia en la dicha villa e en sus comarcas, la qual avia durado mucho tienpo, e que por ello los vecinos de la dicha villa acordaron de la dexar e se yr fuera della e que la dicha villa avia quedado muy desanparada; e que como sea muy popilosa e poblada e de poco suelo, para la guarda de las haziendas que en ella quedan ....... abian puesto muchas guardas en ella e puesto medicos e çurujanos e boticarios salariados que curasen los enfermos e diesen medezinas a los probes; e que abian asimismo  puesto personas que enterrasen a los que muriesen; e porque dicha pestilencia se abia començado en un ospital questa junto con la dicha villa, en que abia mas de nobenta pobres ....

Un cuarto de siglo más tarde (1530), el mal volvió a atacar a la Villa y volvieron a repetirse las mismas escenas. En esta ocasión disponemos de más fuentes de información, pues el Archivo Municipal contiene varios documentos referentes a esta epidemia entre los que cabe destacar el escrito de descargo presentado por los fieles Juan Martínez de Bilbao la Vieja y San Juan de Erquiñigo, quienes se encargaron de dirigir la actividad del Ayuntamiento en la lucha contra la epidemia. Supervisó estas cuentas el síndico Pedro de Bustinza. En los cerca de 80 folios que ocupa este escrito se detalla hasta el más mínimo gasto que hubieron de realizar durante la epidemia, lo cual nos permite reconstruir la forma en que Bilbao la afrontó.

La epidemia había afectado a varios países europeos, por lo que su llegada no cogió desprevenida a la Villa. Tuvo su inicio en marzo de 1530, cuando se dieron los primeros casos en Zorroza y la enfermedad fue identificada con rapidez como peste. Bilbao se vio afectada por ella hasta diciembre del año 1530; en febrero de 1531 la ciudad se consideraba libre ya del contagio.

Muchos habitantes abandonaron la ciudad, entre ellos el boticario, lo que obligó a contratar al de Abando para garantizar el abastecimiento. También se contrató a un médico, para evitar que huyera, y a un cirujano para atender a los enfermos de peste que eran ingresados en la casa de Villela, en Bilbao la Vieja. Cuando éste enfermó de peste, se trajo desde Lekeitio al doctor Nieto para que lo sustituyera. Los presos de la cárcel fueron utilizados como "pujentes" (sepultureros) y se organizó una guardia de 29 vecinos armados para mantener el orden. Se habilitó un albergue para pobres en el pórtico de San Antón, donde se repartía pan a las familias necesitadas.

Sin embargo los datos registrados no nos informan acerca del número de fallecidos, solamente los nombres de alguno de ellos y la anécdota de un peregrino hallado muerto de rodillas y con los brazos en cruz en la iglesia de San Francisco, que nunca fue identificado y al que se enterró en la misma capilla para ser hallado incorrupto cuarenta años más tarde.