En el año 1661 Bilbao reformó sus hospitales asilo. Cerró el de San Lázaro y transformó el de los Santos Juanes, en Atxuri, que pasó a ser un "hospital clínico" dedicado a la curación de enfermos, aunque conservó una pequeña sala destinada a albergue de peregrinos. Las funciones de asilo para pobres fueron encomendadas años después a la Santa Casa de Misericordia.

El personal fue reforzado un cirujano romancista (cirujano de toga corta, formado fuera de las universidades como practicante junto a otro cirujano y examinado en castellano, categoría similar a los practicantes del siglo XX) auxiliado por un practicante; los tres médicos asalariados por el Ayuntamiento turnaban para atender cuatro meses cada uno a las visitas diarias. Se incrementó el personal auxiliar y se contrató un segundo cura rector. En 1724 se contrató a un cirujano latino, Jean d’Argain (cirujano de toga larga, formado en las universidades y examinado en latín, categoría similar a la del médico). El Hospital continuó siendo gobernado por un mayordomo, pero a partir del año 1784, el Ayuntamiento creó una junta de vecinos (Junta de Hermandad o Junta de Caridad) para hacerse cargo de su gobierno. Estaba presidida por uno de los dos regidores que cada año debía de designar el Ayuntamiento como junteros. Aunque delegaba en la Junta la mayor parte de los asuntos que constituían el día a día del Hospital, la Corporación Municipal se reservaba las decisiones más importantes y la alta inspección. Esta organización perduró durante cerca de dos siglos.

En un principio continuó en el mismo edificio construido hacia el año 1530, pero en el año 1685 fue reconstruido sobre la planta del antiguo, a comienzos del siglo XVIII fue necesario ampliarlo con la construcción de una sala anexa y a finales de aquel sigo era ya insuficiente por lo que la Junta decidió construir uno nuevo. Contaba en aquel momento con dos capellanes, 2 empleados, 5 sirvientes, 3 facultativos, 13 enfermos y 23 enfermas.

Entre 1818 y 1835 se construyó un nuevo hospital que ocupaba el solar del antiguo y el de la iglesia anexa. Fue su arquitecto tracista Gabriel Benito de Orbegozo, miembro de la Junta de Caridad. En la ejecución de la obra intervinieron Agustín Humaran, Silvestre Pérez y Enrique Echevarria, quienes introdujeron leves reformas. El presupuesto inicial de 780.000 reales se fue incrementando hasta 1.961.170 reales y 9 maravedíes. No se utilizaron fondos públicos y el coste fue asumido por los bienes del Hospital y las suscripciones públicas.

A finales del siglo XIX se incrementó notablemente el número de camas y personal; en el año 1897 se separó del Cuerpo Médico Municipal el cuadro de médicos del Hospital, vieja aspiración de la Junta y de los propios profesionales; se amplió al máximo la capacidad del viejo edificio y se construyó otro, en Solokoetxe, destinado a consultas, enfermedades venéreas y convalecientes. 

Pero el crecimiento de la población de Bilbao y la edificación de casas en su entorno dejaron obsoleto al Hospital de Atxuri  y obligaron a sustituirlo por otro nuevo: el Hospital de Basurto